阿仑膦酸钠片（唐喜古）

【成    分】

本品主要成份为阿仑膦酸钠。
【性    状】
本品为白色或类白色片。

【作用类别】


【药理作用】
作用机制
动物研究发现该品有下述作用方式。在细胞水平，阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下，破骨细胞粘附于骨表面但边缘并不粗糙，而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附，但它确实能抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示，破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性的[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后，检查其骨组织发现，正常骨形成于阿仑膦酸钠表面，后者与基质结合后不再具有药理活性，因此，阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示，阿仑膦酸钠能降低骨转换（即骨重建部位的数量），而且，在这些重建部位，骨形成超过骨吸收，从而使骨量逐渐增加。
动物毒理
对雌性大鼠和小鼠来说，口服阿仑膦酸钠的LD50值分别为552mg/ kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相当于人类口服剂量*27600和48300mg）。对雄性鼠，这些值要略高一些，分别为626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服剂量达200mg/kg（4000mg/m2）仍未见致死作用（相当于人类口服剂量 *10000mg）。
*以患者的体重为50公斤计
慢性毒性
对大鼠和狗分别进行的长达一年和三年的重复剂量-毒性研究发现，阿仑膦酸钠的相关变化有以下几个方面：在内源性软骨骨形成区保留了最初的松质骨；碱性磷酸酶活性持续下降；血钙和血磷的浓度一过性下降。这些都与阿仑膦酸钠预期的药理活性相关。对肾毒性最敏感的物种（如狗）出现肾毒性的剂量相当于人类至少应用100mg。大鼠需要更高的剂量才表现出这种肾毒性。胃肠毒性只出现在啮齿动物。这可能是由于对黏膜的直接作用，且仅发生在剂量超过2.5mg/kg/天时。
致癌作用
动物超剂量试验未发现有致癌作用。
致突变作用
无论有无代谢活性，体外微生物致突变试验未发现阿仑膦酸钠有致突变作用。五项基因毒性研究中有四项都是纯阴性结果，包括与人类致癌可能性最直接相关的研究（体内染色体畸变试验和微生物致突变试验），以及大鼠和小鼠体内的致癌研究阴性结果均表明阿仑膦酸钠对人类没有基因毒性或致癌的危险。
繁殖
口服给予大鼠阿仑膦酸钠每天5mg/kg对两性的生育和繁殖能力都没有影响。这些研究中发现的唯一与药物相关的影响是大鼠分娩困难。这与药物介导的低钙血症直接相关，这种影响可通过给大鼠补充钙来预防。而且，每天1.25mg/kg的剂量没有任何影响。
生长发育
有关生长发育的毒性研究中，给予大鼠阿仑膦酸钠每天25mg/kg和给予兔子每天35mg/kg均未发现有不良影响。

【适 应 症】
治疗绝经后妇女的骨质疏松症以预防髋部和脊柱骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折。

【用法用量】
本品必须在每天第一次进食、喝饮料或应用其它药物治疗之前的至少半小时，用白开水送服，因为其它饮料（包括矿泉水）、食物和一些药物有可能会降低本品的吸收。推荐剂量为：每周1次，1次70mg。

【注意事项】

和其它二磷酸盐一样，该品可能对上消化道粘膜产生局部刺激。
在服用该品的病人中，已报告的食管不良事件有食管炎、食管溃疡和食管糜烂，罕有食管狭窄或穿孔的报告。其中有些病例，因这些不良事件而需住院治疗。因此，医生应该警惕可能发生食管反应的任何症状和体征，应指导病人如果出现吞咽困难、吞咽痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重，停用该品并就医。
在服用该品后躺卧、和/或不用一满杯水送服药物、和/或出现提示食管刺激的症状后仍继续服药的病人，发生严重食管不良反应的危险性较大。因此，提供病人详尽的用药指导，让其充分理解是很重要的（见[用法用量]）。
尽管在广泛的临床试验中未观察到胃和十二指肠溃疡危险性的增加，上市后却有极少量的报告，某些较为严重并伴有并发症。
因为该品对上消化道粘膜有刺激作用并有可能加重潜在的疾病，故应慎用于患有活动性上消化道疾病如吞咽困难、食管疾病、胃炎、十二指肠炎、溃疡或最近有胃肠道病史，如消化道溃疡或活动性胃肠道出血或消化道手术（除外幽门成形术）的病人。
为了便于将该品送至胃部从而降低对食管的刺激，应指导病人用一满杯水吞服药物，并且在至少30分钟内及在当天第一次进食之前不要躺卧。病人不应该咀嚼或吮吸药片，以防口咽部溃疡。应该特别指导病人在就寝前或清早起床前不要服用该品。应该告诉病人，若不遵医嘱就可能增加出现食管问题的危险性。应该告诉病人，如果发生食管疾病的症状（如吞咽困难或疼痛、胸骨后疼痛或新发胃灼热或胃灼热加重），应该停服该品并请医生诊断治疗。
应当告诉病人，如果漏服了一次每周剂量，应当在记起后的早晨服用一片。不可在同一天服用两片，而应按其最初选择的日期计划，仍然每周服用一片。
肌酐清除率<35ml/min的病人，不推荐应用该品（见[用法用量]）。
除雌激素缺乏和老龄之外，还应考虑其它造成骨质疏松的原因。
在开始应用该品治疗之前，必须先纠正低钙血症（见[禁忌]）。其它影响矿物质代谢的异常（例如维生素D缺乏），也应该得到有效治疗。由于阿仑膦酸钠可增加骨密度，因此可出现轻度的、无症状的血钙和磷酸盐下降，特别是使用糖皮质激素治疗的患者，可能他们的钙吸收减少。因此，使用糖皮质激素的患者保证摄入足够的钙和维生素D是很重要的。
【不良反应】
临床研究
在临床研究中，该品一般耐受性良好。在一些长达5年的研究中，不良反应通常是轻微的，一般不需要停止治疗。
治疗绝经后妇女骨质疏松症
两项（美国和多国）大型、实际上设计完全相同的为期三年、安慰剂对照、双盲、多中心研究中，每天应用该品10mg，结果显示其总的安全性情况与安慰剂组相似。研究者所报告的在≥1%的每天接受该品10mg每天的病人中，所发生的可能、很可能或一定和药物相关且发生率高于安慰剂组的上消化道不良事件包括：腹痛（该品6.6%，安慰剂4.8%）、消化不良（3.6%,3.5%）、食管溃疡（1.5%,0.0%）、吞咽困难（1.0%,0.0%）和腹胀（1.0%,0.8%）。
皮疹和红斑很少发生。
另外，研究者所报告的在≥1%的接受该品10mg每天治疗的病人中，发生的可能、很可能或一定与药物相关的，而且发生率高于安慰剂组的不良事件有：肌肉骨骼疼痛（该品4.1%，安慰剂2.5%）、便秘（3.1%，1.8%）、腹泻（3.1%，1.8%）、胀气（2.6%，0.5%）和头痛（2.6%，1.5%）。
在以上研究的2年延长期（治疗4和5年）中，该品10mg/天的总体安全性状况与有安慰剂对照的3年期间所观察到的相似。另外，由于任何临床不良反应而停用该品每天10mg的患者比例也与该研究的前3年相似。
治疗男性骨质疏松症
在一项为期两年的双盲、安慰剂对照、多中心的临床研究中，146名每日服用该品10mg 的男性患者的安全性资料与绝经后妇女的一致。
其它研究
一项十周的内窥镜研究（包括男女性共277人，平均年龄55）发现，该品每周一次70mg的治疗组与安慰剂组在引起上消化道病变方面没有差别。
另一项为期一年的研究（包括男女性共335人，平均年龄50岁）发现，该品每周一次70mg的治疗组与安慰剂组在总的安全性与耐受性方面相似，并且，男女之间没有差别。
产品上市后经验
药品上市应用后已报告的不良反应如下：
全身反应：过敏反应，包括荨麻疹和罕见的血管性水肿。同其他二膦酸盐一样，在开始服用该品时，会发生一过性的急性期的反应（肌痛，不适和罕见发烧）。在存在诱因条件时，会发生罕见的低钙血症。罕见的外周性水肿。
胃肠道反应：恶心、呕吐、食管炎、食道糜烂、食管溃疡、罕见食管狭窄或穿孔、口咽溃疡；罕见胃和十二指肠溃疡。某些较为严重并伴有并发症，尽管它们与药物的因果关系尚未确定（见[注意事项]及[用法用量]）。在拔牙和/或局部感染愈合延迟时，会发生罕见的局部下颌骨坏死（见[注意事项]）。
肌肉骨骼：骨、关节、和./或肌肉疼痛，罕见严重和/或致残的情况（见[注意事项]）；关节肿胀。
皮肤：皮疹（偶伴对光过敏），搔痒。罕见的严重皮肤反应，包括Stevens-Johnson综合征和毒性表皮坏死松懈。
特殊感觉：罕见眼色素层炎，罕见巩膜炎或巩膜外表层炎。
实验室结果
在双盲、多中心、安慰剂对照的临床研究中，该品组分别有18%和10%的病人发生无症状性、轻微且短暂的血清钙和血清磷的下降，安慰剂组中分别为12%和3%。但是血清钙<8.0mg/ dL （2.0mmol/L）和血清磷≤2.0mgP/dL(0.65mmol/L）的发生率，两组情况相似。[5] 
禁忌
●导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或驰缓不能
●不能站立或坐直至少30分钟者
●对本产品任何成份过敏者
●低钙血症（见[注意事项]）

【药品禁忌】
导致食管排空延迟的食管异常，例如狭窄或弛缓不能；不能站立或坐直至少30分钟者；对本产品任何成分过敏者；低钙血症（见【注意事项】）。

【贮    藏】
密封保存。

【其    它】